Science：人工智能设计的T细胞受体替代品或可加速精确的癌症免疫治疗

借助人工智能（AI）工具设计的新型蛋白质，能够选择性靶向与病变癌细胞标记物结合的肽段，其作用类似于分子旗帜，可指示免疫细胞攻击并消灭这些威胁。

近期，一支美国研究团队取得突破性进展，成功研发出能特异性识别11种不同pMHCI复合物中肽段的蛋白质结合剂。pMHCI是存在于人体几乎所有细胞表面的氨基酸片段，在免疫系统识别和响应异常或病变细胞（如癌细胞）的过程中发挥核心作用。根据发表在《科学》杂志上的研究结果，这些通过AI设计的蛋白质可帮助人类免疫细胞更精准地识别靶标并提升免疫功能。

T细胞作为白细胞的一种，是免疫系统的前线卫士，持续监测疾病信号。它们通过扫描细胞表面的pMHCI复合物实现这一功能。当任何肽段发出异常或疾病信号时，T细胞受体（TCR）会立即识别并启动免疫细胞大军摧毁异常细胞。

由于pMHC复合物能帮助免疫系统区分感染细胞与健康细胞，这种特异性靶向能力有望革新精准治疗方法。然而，由于成本和时间限制，发现识别疾病特异性肽段所需的天然TCR面临巨大挑战。此外，鉴于人类遗传多样性，需要建立包含数十万种TCR的库才能确保广泛的患者覆盖率，并避免治疗过程中可能引发毒性的意外相互作用。

AI助力设计人工T细胞受体替代品加速精准癌症免疫治疗

研究人员通过开发小型稳定的蛋白质结合剂作为TCR的功能替代品，成功规避了这些难题。这些结合剂能特异性识别pMHCI复合物。

借助对TCR-pMHCI相互作用的深入理解，由蛋白质设计研究所开发的AI工具RFdiffusion和ProteinMPNN能够生成与复合物肽段（指示疾病或异常的部分）广泛结合的蛋白质。

研究团队成功研发出针对11种pMHC靶标的特异性结合剂，包括与肿瘤、HIV以及癌细胞产生的突变蛋白相关的靶标。这些设计的结合剂随后被整合到嵌合抗原受体（CAR）中——这种经过工程改造的蛋白质能引导T细胞靶向病变细胞并激活其功能，从而转化为有效免疫细胞疗法的工具。其中8种结合剂能有效触发T细胞活化，更有两种能产生足够强大的免疫反应来摧毁靶向细胞。

研究人员指出，他们的设计流程可广泛应用于各类pMHCI靶标，能在数周内生成经过实验验证的特异性结合剂。这一突破性进展让我们向开发针对癌症和病毒感染的有效个性化治疗迈出重要一步，同时显著降低脱靶风险。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bingxu Liu et al, Design of high-specificity binders for peptide–MHC-I complexes, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adv0185.